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老年男性慢性阻塞性肺疾病与骨质疏松生化指标及相关细胞因子的关系

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    目的探讨老年男性慢性阻塞性肺疾病患者骨密度、骨代谢指标及相关细胞因子的变化。方法选取55例老年男性COPD患者作为COPD组,50例健康者为对照组,采用双能X线骨密度仪测量所有105例老年男性的腰椎、股骨近端骨密度。测定血液中骨形成指标骨钙素(BGP)和骨源性碱性磷酸酶(BALP)、骨吸收指标β-胶原特殊序列(β-CTx)和I型胶原交联氨基端肽(NTX)的含量;测定血液中细胞因子白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平。结果COPD组的腰椎L2~L4、左股骨颈、大转子、股骨颈小梁三角的骨密度与对照组比较均明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。COPD组骨形成指标骨钙素与对照组相比降低不明显,而β-CTx略高于对照组,差异均无统计学意义(P>0.05);COPD组BALP水平明显低于对照组,而NTX高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。COPD组的TNF-α明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),而IL-6略高于对照组,差异无统计学意义(P>0.05)。结论老年男性COPD患者骨密度低于同年龄健康对照组,更易发生骨质疏松,在COPD患者中IL-6、TNF-α等促进破骨细胞性因子增多,骨吸收增加,从而促进了骨质疏松症的发生。 
  关键词 慢性阻塞性肺疾病; 骨质疏松症; 骨密度; 细胞因子 
  在全球范围内,COPD已成为老年人死亡的主原因之一,除了肺功能逐渐减退外,许多肺外并发症也逐渐引起了人们的重视。近年来国内外许多报道表明骨质疏松是COPD的并发症之一,其病因学和发病机理尚不明确,可能是多种因素作用的结果1。本研究旨在探讨老年男性COPD患者骨密度、骨代谢生化指标及相关细胞因子的变化,进一步探讨COPD与骨质疏松的相关性,以及COPD继发骨质疏松的发病机制。 
  1 资料与方法 
  1.1 一般资料 选取2011年6月-2012年6月九江市第一人民医院55例COPD患者作为COPD组,50例健康者作为对照组。COPD组从呼吸内科住院的老年男性稳定期COPD患者中随机抽取55例,年龄60~80岁,平均(67.2±5.16)岁,全部符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病诊断标准,FEV1/FVC%<70%,无糖尿病、慢性肾功能不全、甲状旁腺或甲状腺疾病史,除外长期使用糖皮质激素、肝素、抗惊厥药、钙片及其他影响骨代谢及抗骨质疏松药物。对照组体检中心的老年男性中随机抽取50例,年龄60~80岁,平均(65.9±5.02)岁,自愿接受骨密度及生化指标的检测,根据病史、体征及实验室检查排除COPD,并除外其他慢性肺疾病及影响骨代谢的疾病。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。 
  1.2 研究方法 
  1.2.1 骨密度测量 采用美国Norland公司的XR-36型双能X线骨密度仪,测量腰椎2~4骨密度,以L2~L4的BMD平均值作为腰椎骨密度、左股骨颈、大转子、股骨颈小梁三角骨密度。骨质疏松症诊断标准(参考第7版《内科学》)骨密度值同性别、同种族健康成人的峰值骨量低于2.5个标准差,即T≤-2.5为骨质疏松。 
  1.2.2 肺功能测定 采用德国生产的耶格大型肺功能仪,专人测定,自动记录FEV1占预计值%、FEV1/FVC、RV/TLC。 
  1.2.3 各项实验室指标的测定 空腹抽取静脉血5 ml,静置30 min,3000 r/min离心15 min,取血清,保存于-80℃冰箱待用。采用酶联免疫分析法检测血液中骨形成指标BGP、BALP,骨吸收指标NTX,细胞因子IL-6、TNF-α的含量,用电化学发光法检测血液中骨吸收指标β-CTx的含量。 
  1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析,计量资料用(x±s)表示,比较采用t检验,组间比较采用Levene检验、单因素方差分析(one-way ANOVA)、LDS及Kruskal-Wallis H检验,以P<0.05为差异有统计学意义。    2 结果    2.1 两组骨密度比较 两组在年龄上差异无统计学意义,COPD组的腰椎L2~L4、左股骨颈、大转子、股骨颈小梁三角的骨密度与对照组比较均明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。    2.2 两组生化指标比较 COPD组骨形成指标骨钙素与对照组相比降低不明显,而β-CTx略高于对照组,差异均无统计学意义(P>0.05);COPD组BALP水平低于对照组,而NTX高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。    2.3 两组细胞因子比较 COPD组的TNF-α明显高于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05),而IL-6略高于对照组,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。 
  3 讨论 
  骨质疏松是以骨量减少、骨组织微结构退化为特征的,致使骨的生物力学性能下降、骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病2。对于健康人来说,骨重建包括骨形成和骨吸收两个方面,在通常情况下,骨吸收和骨形成处于动态平衡,COPD患者由于体内激素、维生素活性和全身炎症的改变导致体内稳态破坏,可能就会发生骨量减少或骨质疏松。本研究发现老年男性COPD患者腰椎、股骨近端骨密度均明显低于同龄健康对照组,与国外报道一致3-5。BGP与BALP是骨形成指标,反映成骨细胞活性,β-CTx、NTX是骨吸收指标,反映破骨细胞活性。本实验数据表明COPD组中骨形成指标BGP、BALP均比对照组的低,而BALP降低的更明显,差异有统计学意义,骨吸收指标β-CTx、NTX均比对照组的高,NTX升高的更明显,这表明了骨吸收增强,骨形成降低,从而导致骨质疏松的发生。李卫等6也发现COPD患者骨钙素水平低于正常对照组。
  慢性全身炎症可能是COPD患者发生骨质疏松的机制之一。COPD患者IL-6与TNF-α较对照组明显升高。杨敏等7认为TNF-α作为破骨细胞重吸收的刺激因子之一,COPD患者发生骨质疏松与体循环中TNF-α的浓度增加有关,除此之外,体循环中IL-6浓度增加及蛋白分解代谢增强也与COPD患者继发骨质疏松有关。COPD患者TNF-α、IL-6等促破骨细胞因子增加,而IGF-1等成骨细胞因子减少,骨吸收大于骨形成,从而促进骨质疏松的发生6。这些提示细胞因子在男性COPD继发骨质疏松中起重作用,尤其是IL-6和TNF-α。IL-6对于免疫反应、骨代谢的调节很重,它是破骨细胞主的调节因子,主是刺激破骨细胞的增殖。IL-6主与其受体结合,刺激破骨细胞增殖发育,还可通过gp130信号传导途径来调节骨形成和骨吸收的比率,使骨吸收大于骨形成,促进骨质疏松的发生8。另外,IL-6还可通过细胞核因子-κB受体活化因子(RANK)的配基(RANKL)依赖机制增强破骨细胞的活性,这主是通过骨保护素OPG/RANKL/RANK系统来实现的9。两方面协同作用促使破骨活动加强,骨丢失增加,骨形成减少。TNF-α是一种强有力的骨吸收诱导剂,作用于破骨细胞,主是直接刺激破骨细胞增殖,使破骨细胞活性增强,刺激类破骨细胞的前体增生分化为破骨细胞,也可抑制骨源性碱性磷酸酶的生成,从而抑制骨形成和钙化10-12。另外,还可通过前列腺素E2诱导细胞核因子-κB受体活化因子配基(RANKL)的表达,并降低骨保护素的表达,促进破骨细胞前体分化,增强成熟破骨细胞的功能13-15。 
  综上所述,COPD患者发生骨质疏松的危险性增加,可能与IL-6和TNF-α水平增高对骨代谢的影响有关。 
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